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0 引言
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美国癌症中心2018年的癌症数据报告显示，乳腺癌是目前全球女性最高发的恶性肿瘤，它严重威胁着女性的身心健康[1].乳腺癌已经成为一个世界性的医疗保健问题，治疗方案既要有选择性也要考虑有效性的概率.为解决这个问题，药用化学领域对大量的候选药物进行了研究分析.通过对雌激素受体α亚型（ERα）基因缺失小鼠的实验结果表明，ERα被认为是治疗乳腺癌的重要靶标，能够拮抗ERα活性的化合物可能是治疗乳腺癌的候选药物.
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抗乳腺癌候选药物从研发到投入使用需要拥有良好的生物活性，同时其药代动力学性质和安全性也要符合相关政策法规的要求.而如果仅仅采用实验的方式去评估化合物的生物活性、药代动力学性质和安全性，需要花费的时间和成本将不可计量，其中药代动力学性质和安全性合称为ADMET（Absorption（吸收）、Distribution（分布）、Metabolism（代谢）、Excretion（排泄）、Toxicity（毒性））性质.而且在试验动物身上获取的数据与临床数据并不完全重合，因此不能满足现代药物研究的需求[2].为了节约时间和成本，研究机构通常选择把体外研究技术和计算机运算模型结合起来建立化合物活性预测模型，筛选潜在活性化合物.即通过收集一系列作用于ERα的化合物及其生物活性数据，并选取一系列分子结构描述符作为自变量，化合物的生物活性值作为因变量，构建化合物的定量结构-活性关系（QSAR）模型，然后使用该模型预测具有更好生物活性的新化合物分子，或者指导已有活性化合物的结构优化.此外，除了考虑生物活性，药物代谢动力学性质和毒性（ADMET）也是决定药物研发成功与否的重要因素.一个化合物的活性再好，如果其ADMET性质不佳，比如很难被人体吸收，或者体内代谢速度太快，或者具有某种毒性，那么其仍然难以成为药物，因而还需要进行ADMET性质优化.
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而在如今药物数量剧增的情况下，最经济合理的研究方式是利用计算机辅助的人工智能算法对药物生物活性和ADMET性质进行预测分析.顾耀文等[3]从多个公共数据库中收集到了大量的药物ADMET数据，经过有效的数据清洗后提出利用图神经网络模型来进行药物研发的虚拟筛选，研究结果表明所建模型预测性能较好，可进行泛化使用.谢良旭等[4]考虑到浅层和深层神经网络的精度和拟合度问题，选择把数个神经网络和堆叠法等结合起来预测药物分子性质，融合模型预测准确性和可靠性较高.秦洁[5]为有效预测药物先导化合物分子生物活性值，深入研究了矩阵补全算法在标记配体特征中的学习，算法比深度学习展现出更强的优势，预测的最优值更贴合实际.贾聪敏[6]采用随机森林、支持向量机、人工神经网络3种机器学习算法进行药物靶点定量预测模型的构建，对比分析3种算法的预测结果，表明其构建的最优模型能够客观地从分子振动角度筛选出有效的分子描述符.沈杰[7]在经典遗传算法的基础上吸入精英仓库策略建立小分子ADMET的QSAR预测模型，同时基于信息增益来评估化合物分子结构，验证了所建模型可推广应用至药物代谢、毒性评估等方面.
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回顾文献[1-7]可知，利用人工智能方法预测药物的生物活性和ADMET性质显然已成为研究的热点.研究表明利用人工智能算法开展对药物生物活性和ADMET性质的预测分析可显著地降低研发成本，提高研发成功几率，且更有利于对候选药物在生物体内发挥的作用进行探索，有效避免因药物产生的副作用和毒性导致的人体疾病，可指导临床治疗时的合理用药[8].由此可见，使用计算机辅助的人工智能算法进行理论预测抗乳腺癌候选药物的生物活性和ADMET性质是极具现实意义的.
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本文从加拿大阿尔伯塔大学的DrugBank药物分子数据库中获取1 974种化合物对乳腺癌治疗靶标ERα的生物活性和ADMET性质数据，利用所收集到的信息从化合物分子描述符角度出发建立定量预测模型，基于粒子群优化BP神经网络算法来预测新化合物的IC50和pIC50值.同时构建分类预测模型，基于粒子群优化支持向量机来预测化合物的5种ADMET性质，分别是Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN，从而寻找到能满足化合物活性较高且尽可能使得ADMET性质较好的化合物分子描述符，以加快抗乳腺癌候选药物的研发进程.
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1 数据收集
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针对乳腺癌治疗靶标ERα，从阿尔伯塔大学的DrugBank药物分子数据库中获取了1 974个化合物对ERα的生物活性数据、729个分子描述符信息数据、5种ADMET性质数据[9].DrugBank数据库拥有独特的生物信息学和化学信息学资源，它将详细的药物数据和全面的药物目标信息结合起来，以便科学家们研究药物机制和探索新型药物.本文收集到的数据中包含了化合物的SMILES结构式、化合物对ERα的生物活性值IC50和pIC50值、729个分子描述符信息（自变量）、分子描述符含义解释，以及采用0-1二分类法提供相应取值的Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN等5种药代动力学性质和毒性.
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2 筛选主要的分子描述符
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2.1 数据预处理
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针对收集到的729个分子描述符信息进行观察，对数据进行处理发现1 974个有机化合物中有些描述符全为0，例如分子描述符nB（硼原子数）全为0.大量为“0”的数据并不是缺失，而是化合物的分子描述符就是“0”这个数字[10]，这对制药研究是有实际意义的，故在数据预处理时不需要把全为0的描述符行列剔除.因此可直接利用原有的1 974个化合物的729个分子描述符数据作为自变量，生物活性值作为因变量构建定量结构-活性关系（QSAR）模型.
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在收集到的数据集中，化合物对ERα的生物活性值用IC50表示.IC50为实验测定值，单位是nmol/L，该值越小代表生物活性越大，对抑制ERα活性越有效.参考文献[7-10]及利用分子描述符计算的专用软件PaDEL-Descriptor试验可知，pIC50值通常由IC50转化而得到（即IC50值的负对数），而pIC50值通常与生物活性具有正相关性，即pIC50值越大表明生物活性越高.在实际QSAR理论建模中，一般采取pIC50值来表示生物的活性值.首先需要针对1 974个化合物的729个分子描述符进行变量选择，根据各变量对生物活性影响的重要性进行排序，得出前20个对生物活性最具显著影响的分子描述符（即自变量）.由于收集到的分子描述符数据为二维数据，即对应分子的溶解度、表面积等信息，需要筛选出对结果影响最大的几个特征，以此作为建立模型时的特征数据.而常见的求解方法有主成分分析法、LASSO、随机森林等，但是主成分分析法和LASSO这类经典算法对729个变量指标进行特征提取和降维时会带来模糊性，使得原始变量含义失去了清晰确切性[11].因此选择利用随机森林（RF）算法对特征重要性进行评估，筛选出对活性值影响大的分子描述符.
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2.2 基于随机森林筛选分子描述符
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随机森林基于Bagging算法的集成思想为每棵决策树生成独立的同分布训练样本集，所有决策树的投票将决定最终的分类结果.基于随机森林模型把收集到的分子描述符数据输入MATLAB软件中进行运算，第i次和第j次程序运行结果分别如图1和图2所示.
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图1 第i次实验分子描述符（变量）的相对重要度
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Fig.1 Relative importance of molecular descriptors (variables) in the i-th experiment
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图2 第j次实验分子描述符（变量）的相对重要度
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Fig.2 Relative importance of molecular descriptors (variables) in the j-th experiment
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由于每次训练都是随机抽样，程序运行后分子描述符重要度排名结果有所差异，则设计10次实验对分子描述符重要性进行统计.设VIM为重要度系数，则VIMij 分别表示第j次实验的第i名分子描述符的重要度系数.通过统计10次实验排名前20所出现过的分子描述符，然后计算统计的分子描述符的平均重要性系数，记为.最后根据对所统计的分子描述符进行排序，取平均重要性系数前20的为最具显著影响的分子描述符.统计10次实验分子变量符中出现的次数如表1所示.由表1可知27个变量出现次数排序，理论出现次数高的其重要性系数也相对较大.通过统计这27个变量的平均重要性系数，可得10次实验中平均重要性系数排序，如图3所示.根据图3可得出这20个分子描述符来尽可能地描述化合物的生物活性.
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3 基于PSO优化BP神经网络的QSAR模型预测分析
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在对分子描述符数据进行降维处理后，大大减少了数据量.鉴于BP神经网络模型的自适应、泛化及容错能力较强，且可以通过数据逼近任意线性连续的函数，这一特点与分子描述符数据性质对候选药物影响方式的特点相吻合.因此可以选择BP神经网络进行训练学习，并对50个化合物进行IC50值和对应的pIC50值预测.本节分析基于BP神经网络的生物活性值预测方法，并通过引入具备运行速度较快、全局寻优能力较好的粒子群算法（PSO）来避免传统BP神经网络易陷入局部最优解的问题.
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3.1 BP神经网络生物活性值预测模型
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采用包含着输入层、隐含层和输出层共3层的神经网络进行训练和预测.如图4所示，设定输入数据为前文筛选得出的20个分子描述符，即输入层神经元节点数为20，输出层神经元节点数设置为1[12]. 隐含层神经元节点数可根据经验公式（1）进行确定数量范围在4~14，本节设置隐含层神经元节点数为10:
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图3 20个分子描述符的平均重要性系数
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Fig.3 Average importance coefficients of 20 molecular descriptors
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图4 设定的3层BP神经网络结构
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Fig.4 Three-layer BP neural network structure
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式（1）中:q是隐含层神经元的个数; k是输入层神经元的个数; l是输出层神经元的个数; a是一个固定的常数值，取值范围在0~10之间[13].
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BP神经网络中隐含层的激活函数为sigmoid，输出层的激活函数为relu，用函数式（2）、（3）表示:
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用来表示第l层中第j个神经元的激活函数输出，ωljk 表示从网络第（l-1）层k个神经元指向第l层第j个神经元的连接权重[14].用σ表示激活函数.
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从输入层到隐含层的计算公式为
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由隐含层到输出层的计算公式为
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式（4）、（5）中:b1和b2为阈值; ωpl和ωlm为连接权值; 隐含层输出结果为f1（Sl），f1为relu激活函数; 输出层输出结果为f2（Sm），f2为输出层的输出函数.
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3.2 BP神经网络求解结果分析
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基于传统BP神经网络模型，按8∶2的比例将1 974个样本数据划分成训练集和测试集，用训练集训练模型，再用训练好的模型在测试集上验证效果，训练回归结果如图5所示.观察可得该模型计算的拟合度为0.820 62，其训练和测试数据较为集中.测试预测结果误差如图6和图7所示.由图6可知选取的50组测试集进行预测有所波动，出现个别误差较大的情况，但主要集中在0.1~0.3范围内，测试平均误差为21.671 5%.由图7可知50组测试集所预测的pIC50值与实际测试值有误差，其均方根误差RMSE为1.416 4，决定系数R2=0.466 69.可以发现单纯通过BP神经网络进行模型预测虽然可以预测出一定的pIC50值，但并不准确，应该通过相关算法对模型进行优化从而减少误差.由于粒子群优化算法（PSO）不依赖于问题信息，采用实数求解，算法的通用性强[15]，容易实现且收敛速度快，因此，在追求误差较小的基础上，可以通过基于粒子群算法来优化BP神经网络模型进行预测.
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3.3 PSO优化BP神经网络模型
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BP神经网络会由于初始阈值与权值选取不合理，而导致陷入局部最优解.同时若需要进行大量的训练，极容易造成过度拟合，将在一定程度上影响泛化能力.针对BP神经网络的缺点，可以考虑使用遗传算法或粒子群算法对网络进行优化，本文考虑到PSO算法采用实数编码，比采用二进制编码的遗传算法运行速度更快，同时可利用遗传算法的变异思想增加变异算子和动态调整学习因子等来改进不足[16]，避免陷入局部最优，保证种群多样化.使用的PSO优化BP神经网络算法流程如图8所示.
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图5 BP神经网络训练回归结果
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Fig.5 Regression results of BP neural network training
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图6 预测值和真实值的相对误差
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Fig.6 Relative error between predicted values and real values
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图7 测试集预测值与真实值的对比
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Fig.7 Comparison between predicted values and real values of test set
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在更新粒子的速度和位置时，可以依据式（6）对粒子的位置和速度进行调整:
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图8 PSO优化BP神经网络算法流程
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Fig.8 PSO optimized BP neural network algorithm flow
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式（6）中:c1（j），c2（j）表示进行第j次迭代产生的学习因子; i表示迭代的次数; ω表示权值系数; r1，r2表示随机函数.
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3.4 PSO优化BP神经网络预测生物活性结果分析
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基于PSO优化BP神经网络算法建立定量预测模型，同样将1 974个样本数据划随机分成80%的训练集和20%的测试集，用训练集训练，用测试集对模型进行检验.其预测结果如图9所示，训练集和测试集的拟合优度分别为0.862 77和0.745 85，预测模型整体拟合优度为0.833 7，比优化前的BP神经网络的拟合度有所提升.
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PSO优化BP神经网络算法测试预测结果误差如图10和图11所示.由图10可知测试集样本预测的平均相对误差为9.491 3%，预测准确度有所提升，其测试集的数据相对集中.而图11表明均根方误差RMSE为0.731 5，决定系数R2=0.740 92.相比未优化前的BP神经网络预测结果，其RMSE降低且R2有所增加，说明优化后的网络预测得到的生物活性值数据更加贴近真实值，通过拟合度和误差分析论证了PSO优化BP神经网络的模型整体效果更好.
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通过上文建立的化合物对ERα生物活性的定量预测模型，对50个化合物的生物活性值进行预测.在数据集中IC50值的单位是nmol/L，因此不能直接用IC50值取负对数，应乘以10的-9次方后再取负对数，所以IC50与pIC50的关系为，而pIC50是IC50的转化值，并无单位.由此可得模型优化前后的预测值，但经过对比最终只选取PSO优化BP神经网络模型预测得到的IC50值和对应的pIC50值，详见表2.
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4 基于PSO优化SVM的ADMET性质预测模型分析
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4.1 化合物ADMET性质分析及预测模型构建
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一个化合物想要成为候选药物，除了需要具备良好的生物活性（即抗乳腺癌活性）外，还需要在人体内具备良好的药代动力学性质和安全性，合称为ADMET（Absorption（吸收）、Distribution（分布）、Metabolism（代谢）、Excretion（排泄）、Toxicity（毒性））性质[17].其中，ADME主要指化合物的药代动力学性质，描述了化合物在生物体内的浓度随时间变化的规律，T主要指化合物可能在人体内产生的毒副作用.一个化合物的活性再好，如果其ADMET性质不佳，比如很难被人体吸收，或者在体内代谢速度太快，或者具有某种毒性，那么其仍然难以成为药物，因而还需要进行ADMET性质优化.由于建模优化的复杂程度，本文仅考虑化合物的5种ADMET性质，分别是:1）小肠上皮细胞渗透性（Caco-2），可度量化合物被人吸收的能力; 2）细胞色素P450酶（Cytochrome P450，CYP）3A4亚型（CYP3A4），这是人体内的主要代谢酶，可度量化合物的代谢稳定性; 3）化合物心脏安全性评价（human Ether-a-go-go Related Gene，hERG），可度量化合物的心脏毒性; 4）人体口服生物利用度（Human Oral Bioavailability，HOB），可度量药物进入人体后被吸收进入人体血液循环的药量比例; 5）微核试验（Micronucleus，MN），是检测化合物是否具有遗传毒性的一种方法[18].为方便讨论，本文统一使用二分类法提供ADMET性质的相应取值，比如对于Caco-2:“1”代表该化合物的小肠上皮细胞渗透性较好，“0”代表该化合物的小肠上皮细胞渗透性较差.其他4个的二分类法可依此类推.
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图9 PSO优化BP神经网络的训练回归结果
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Fig.9 Regression results of the PSO optimized BP neural network training
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图10 PSO优化BP神经网络预测值和真实值的相对误差
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Fig.10 Relative error between predicted values and real values of the PSO optimized BP neural network
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图11 PSO优化BP神经网络测试集预测值与真实值的对比
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Fig.11 Comparison between predicted values and real values of the PSO optimized BP neural network on test set
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由于收集到的ADMET性质数据样本量有限，且具有非线性及维数较多的特点，在收集过程中易受到操作环境等复杂因素的影响，使得数据具有较高的含噪性且容易出现缺失和错漏，因此在选用数据挖掘算法进行分析预测时，需考虑算法的适用性.经过比较分析几个常用算法发现:朴素贝叶斯算法对输入数据的表达形式很敏感，分类决策存在一定的错误率，其训练效率低且运算框架比较复杂，不适用于化合物的ADMET性质预测; 决策树算法在处理特征关联性比较强的数据时表现一般，容易出现过拟合; 支持向量机SVM算法的最终决策函数只由少数的支持向量所确定，计算的复杂性取决于支持向量的数目，而不是样本空间的维数，避免了“维数灾难”，且对非线性分类任务的可解释性强，能找出至关重要的关键样本，算法拟合精度较高，具有较好的鲁棒性，对化合物ADMET性质预测具有较强的适用性.故采用支持向量机建立出5种ADMET性质各自的0-1二分类模型.但该方法的参数核函数g和惩罚参数c的选取问题会限制其进一步的发展.根据现有研究表明，截至目前还没有一种比较好的、公认的、固定的参数选取方法.一般而言，经验估计法是研究中最常使用的方法，但是该方法在选取参数时比较随机，会产生较大的局限性.而粒子群算法（PSO）在参数寻优求解过程中拥有比较显著的优势，并且该方法的模型结构相对简单[19]，因此，本文将选择使用粒子群算法优化支持向量机参数，其算法的运行流程如图12所示.
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在使用PSO优化SVM方法来计算各粒子的适应度值时，适应度函数取均方误差（MSE），如式（7）所示:
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式（7）中:yi是实际取值; 是预测取值; n是训练的样本个数.
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4.2 基于PSO优化SVM的分类预测结果分析
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基于上述PSO优化SVM算法构建化合物的ADMET预测模型，分别对5个指标进行预测分析，依次设立输出变量指标分别为Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN，代入MATLAB软件中运行.
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图12 PSO优化SVM算法流程
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Fig.12 Flow chart of PSO optimized SVM algorithm
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4.2.1 化合物的小肠上皮细胞渗透性Caco-2预测分析
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对于指标Caco-2的预测，图13表示PSO优化SVM的Caco-2迭代过程，可得到优化后的惩罚参数c=268.757 6和核参数g=0.001，交叉验证CV准确率达到94.076 7%，准确性较好，对Caco-2指标预测具备一定参考价值.图14表示574个测试数据的混淆矩阵，其中有396个化合物的实际样本分类值和模型预测分类值均为“0”，117个化合物的实际样本分类值和模型预测分类值均为“1”，混淆矩阵的精确度为80.7%，召回率为78.0%，特异度为93.4%.图15表示PSO优化SVM后的实际分类与预测分类对比情况[20]，对于574个测试数据的Caco-2的真实值和预测值大部分相互吻合，其预测准确度为89.372 8%.
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4.2.2 化合物的代谢稳定性CYP3A4预测分析
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对于指标CYP3A4的预测，图16表示其迭代过程，优化后的惩罚参数c=549.464 9和核参数g=0.001，交叉验证迭代过程中CV的准确率为97.735 2%，具有较好的精度.图17表示574个测试数据的混淆矩阵，其中有59个化合物的实际样本分类值和模型预测分类值均为“0”，481个化合物的实际样本分类值和模型预测分类值均为“1”，混淆矩阵的精确度为97.0%，召回率为96.2%，特异度为79.7%.图18为预测CYP3A4指标时测试集的实际分类和预测分类结果[21]，测试集的实际分类和预测分类也相对较高，其预测准确度为94.076 7%.
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图13 PSO优化SVM的Caco-2迭代过程
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Fig.13 PSO optimizing the Caco-2 iterative process of SVM
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图14 Caco-2测试组数据的混淆矩阵
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Fig.14 Confusion matrix of Caco-2 test group data
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4.2.3 化合物的心脏毒性hERG预测分析
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对于指标hERG的预测，图19表示其迭代过程，优化后的惩罚参数c=891.311 9和核参数g=0.001，交叉验证迭代过程中CV准确率为89.198 6%，精度一般.图20表示574个测试数据的混淆矩阵，其中有93个化合物的实际样本分类值和模型预测分类值均为“0”，390个化合物的实际样本分类值和模型预测分类值均为“1”，混淆矩阵的精确度为84.4%，召回率为95.4%，特异度为56.4%.图21为预测hERG指标时测试集的实际分类和预测分类结果[22]，测试集的实际分类和预测分类也相对较高，其预测准确度为84.146 3%.
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4.2.4 化合物的HOB预测分析
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对于指标HOB的预测，图22表示其迭代过程，优化后的惩罚系数c=119.618 4和核参数g=0.001，交叉验证迭代过程中的CV准确率为87.971 9%，精度一般.图23表示574个测试数据的混淆矩阵，其中有394个化合物的实际样本分类值和模型预测分类值均为“0”，60个化合物的实际样本分类值和模型预测分类值均为“1”，混淆矩阵的精确度为50%，召回率为50%，特异度为86.8%.图24为预测HOB指标时测试集的实际分类和预测分类结果[23]，测试集的实际分类和预测分类也相对较高，其预测准确度为79.094 1%.
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图15 预测Caco-2指标时测试集的实际分类和预测分类
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Fig.15 The actual classification and predicted classification for the test set when predicting the Caco-2 indicator
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图16 PSO优化SVM的CYP3A4迭代过程
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Fig.16 PSO optimizing the CYP3A4 iterative process of SVM
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4.2.5 化合物的遗传毒性MN预测分析
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对于指标MN的预测，图25表示其迭代过程，优化后的惩罚系数c=63.284 6和核参数g=0.001，交叉验证迭代过程中的CV准确率为92.508 7%，精度一般.图26表示574个测试数据的混淆矩阵，其中有104个化合物的实际样本分类值和模型预测分类值均为“0”，381个化合物的实际样本分类值和模型预测分类值均为“1”，混淆矩阵的精确度为86.4%，召回率为92.9%，特异度为63.4%.图27为预测MN指标时测试集的实际分类和预测分类结果[24].测试集的实际分类和预测分类也相对较高，其预测准确度为84.494 8%.
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图17 CYP3A4测试组数据的混淆矩阵
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Fig.17 Confusion matrix of CYP3A4 test group data
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图18 预测CYP3A4指标时测试集的实际分类和预测分类
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Fig.18 The actual classification and predicted classification for the test set when predicting CYP3A4 indicators
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根据前文所构建的Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN的分类预测模型，由于所建模型预测准确度都相对较高，即可由化合物分子的结构式对50个新化合物的ADMET性质进行相应预测，从而判断新化合物的性质好坏，对药物性质判断提供一定的参考价值，预测结果如表3所示.
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图19 PSO优化SVM的hERG迭代过程
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Fig.19 PSO optimizing the hERG iterative process of SVM
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图20 hERG测试组数据的混淆矩阵
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Fig.20 Confusion matrix of hERG test group data
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图21 预测hERG指标时测试集的实际分类和预测分类
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Fig.21 The actual classification and predicted classification for the test set when predicting hERG indicators
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图22 PSO优化SVM的HOB迭代过程
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Fig.22 PSO optimizing the HOB iterative process of SVM
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图23 HOB测试组数据的混淆矩阵
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Fig.23 Confusion matrix of HOB test group data
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图24 预测HOB指标时测试集的实际分类和预测分类
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Fig.24 The actual classification and predicted classification for the test set when predicting the HOB index
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图25 PSO优化SVM的MN迭代过程
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Fig.25 PSO optimizing the MN iterative process of SVM
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图26 MN测试组数据的混淆矩阵
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Fig.26 Confusion matrix of MN test group data
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5 结论
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针对抗乳腺癌候选药物研发过程中的生物活性和ADMET性质预测问题，本文选择利用计算机辅助方法.从化合物的“特征重要性分析”角度出发，首先采用随机森林分类器对1 974种化合物进行特征重要性评估，从而将分子描述符对生物活性影响的重要性进行重新排序，筛选出对生物活性最具显著影响的前20个分子描述符.其次利用粒子群优化BP神经网络构建定量预测模型求取50个化合物的IC50和pIC50值，模型拟合度为0.833 7，对比优化前的BP神经网络，其RMSE值降低且R2有所提高，优化后的生物活性预测值更贴近真实值.再者结合粒子群优化支持向量机算法构建化合物ADMET性质5个指标Caco-2、CYP3A4、hERG、HOB、MN的分类预测模型，进行训练和测试得到交叉验证CV准确率达到94.076 7%，准确性较好.5个指标的模型预测准确率分别为89.372 8%、94.067 7%、84.146 3%、79.094 1%、84.494 8%，求得50个化合物的ADMET二分类法的取值.
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图27 预测MN指标时测试集的实际分类和预测分类
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Fig.27 The actual classification and predicted classification for the test set when predicting the MN index
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研究表明文中所构建的预测模型比基准模型的预测效果更好，验证了模型的适用性.通过对化合物分子描述符的预测分析能够在抗乳腺癌候选药物研制方面提供有效的借鉴作用，所建立的模型还可以拓宽到求解其他关于数据分析预测和多目标优化等实际问题中，在防治抗击乳腺癌、白血病、宫颈癌或其他肿瘤疾病等人体生命健康的研究具有一定的指导作用[25].
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摘要
通过实验筛选研发新药的过程非常缓慢且需耗费大量的人力物力,而利用计算机辅助预测药物的分子性质可极大地节省药物研发时间和成本.因此,为了能够使抗乳腺癌候选药物对抑制ERα具有良好的生物活性和ADMET性质,针对收集到的1974种化合物,首先利用随机森林分类器筛选出前20个对生物活性最具显著影响的分子描述符,并以此和pIC50值作为特征数据建立QSAR模型.其次,基于PSO优化BP神经网络对50个新化合物的生物活性值进行预测,模型拟合度为0.8337,根均方误差为0.7315,比优化前的BP神经网络预测值更贴合实际.随后为提高药物研发的成功率,依据已有的ADMET性质数据利用PSO优化SVM构建ADMET分类预测模型,算法交叉验证CV准确率达到94.0767%,5个指标模型的预测准确率均在79%以上.结果表明,所建立的模型比基准模型的预测性能更好,采用的预测策略是有效的,可为抗乳腺癌药物的研发提供借鉴.
Abstract
The process of screening and developing new drugs through experiments is very slow and requires a lot of manpower and material resources,and the use of computer-aided prediction of the molecular properties of drugs can greatly save time and cost of drug development.Therefore,in order to enable anti-breast cancer candidate drugs to have good biological activity and ADMET properties for inhibiting ERα,the random forest classifier was first used for the collected 1974 compounds to screen the top 20 molecular descriptors with the most significant effects on biological activity.Then a QSAR model was established using this and pIC50 value as characteristic data.The biological activity values of 50 new compounds were predicted via the PSO optimized BP neural network,with the model fit of 0.8337 and the root mean square error of 0.7315,which were more consistent with the actual values than the predicted results of the BP neural network.Subsequently,in order to improve the success rate of drug development,the ADMET classification prediction model was constructed using PSO to optimize the SVM based on the existing ADMET property data.The algorithm cross-validation CV accuracy rate reached 94.0767%,and the prediction accuracy rates of the five index models were all above 79%.The results show that the proposed model has better prediction performance than the benchmark model,and the adopted prediction strategy is effective,which can provide reference for the discovery and development of anti-breast cancer drugs.
